Đầu năm 1862, trên Mặt trận miền Đông, phe miền Nam thắng thế.[12] Trong khi chiến dịch của quân miền Nam do Thiếu tướng Jackson chỉ huy tại thung lũng Shenandoah làm cho Chính phủ liên bang bị rung động[14], quân miền Bắc do Tướng McCellan chỉ huy đã tiến sát đến thủ đô Richmond của Liên minh miền Nam, tuy nhiên do nhiều nguyên nhân mà họ đã bị đẩy lùi, chấm dứt cơ hội kết liễu cuộc chiến.[37] Tại đây, Đại tướng Robert E. Lee của miền Nam đã ra một quyết định táo bạo.[24] Dưới quyền chỉ huy của ông, Binh đoàn Bắc Virginia—với khoảng từ 45 - 55 nghìn binh sĩ thiện chiến[12][38]—tiến vào tiểu bang Maryland trong ngày 3 tháng 9 năm 1862, sau khi đánh thắng quân miền Bắc trong trận Bull Run thứ hai vào ngày 30 tháng 8 năm 1862 (trong trận thắng này ông đã phá tan mối hiểm họa cho Richmond tiềm ẩn trong đội quân miền Bắc ấy và làm tan vỡ kế hoạch Nam chinh ủa McCellan[14][32]). Được khuyến khích bởi chiến thắng này, giới lãnh đạo Liên minh miền Nam dự định tiến công lãnh thổ của Liên bang. Theo ý đồ của họ, Lee sẽ xâm chiếm Maryland cùng lúc với cuộc tấn công vào Kentucky của các đoàn quân của Braxton Bragg và Kirby Smith. Ngoài ra, cuộc xâm lăng vào Maryland cũng cần thiết cho những lý do mang tính lô-gíc, giữa lúc các nông trang tại Bắc Virginia đã bị cắt hết lương thực. Dựa trên những sự kiện như các cuộc náo loạn tại Baltimore vào Mùa Xuân năm 1861 và một sự thật là trong Tổng thống Abraham Lincoln đã phải giả trang khi đi qua thành phố này trong lễ nhậm chức của ông, các lãnh đạo của phe Liên minh tin chắc là nhân dân Maryland sẽ nồng nhiệt đón mừng quân đội Liên minh. Cứ đi đến đầu, binh lính miền Nam đều hát lên câu ca "Mi sẽ không bị làn khói bụi che mờ ! Maryland, Maryland của Ta!"[24], thế nhưng vào Mùa Thu năm 1862, xu hướng thân Liên bang trở nên phát triển rầm rộ, đặc biệt là ở miền Tây tiểu bang này. Thị dân ở đây không hề bị những câu hát trên cám dỗ[24], mà thường núp trong nhà mình trong khi đoàn quân của Lee hành binh qua các thị trấn Maryland, trong khi họ thường vẫy chào các chiến sĩ Binh đoàn Potomac. Một số nhà chính trị của Liên minh, tỷ dụ như Tổng thống Jefferson Davis, tin rằng một khi họ giành chiến thắng trên đất Bắc thì có khả năng ngoại quốc sẽ thừa nhận họ; một thắng lợi như vậy sẽ mang lại sự công nhận và hỗ trợ về mặt tài chính từ nước Anh và Pháp, cho dầu chẳng có bằng chứng nào cho thấy là Lee nghĩ rằng miền Nam sẽ phải dựa theo khả năng này mà lập nên các kế hoạch quân sự của mình.[39] Lee còn suy xét rằng cuộc tiến công vào Maryland của ông sẽ khiến cho phe chủ hòa trong cuộc bầu cử sắp tới tại Liên bang miền Bắc thắng thế. Nếu họ thắng cử, họ sẽ buộc chính quyền Lincoln phải chấm dứt cuộc Nội chiến này.[12]

Đối với Lee, một khi Chiến dịch Maryland đạt được thắng lợi - lần đầu tiên quân miền Nam xâm nhập được vào đất Bắc, thì hẳn là các bang miền biên cương (trong đó có Maryland)- vốn hãy còn kịch liệt chống đối Liên minh - sẽ phải ly khai khỏi Liên bang miền Bắc.[24][34] Sau khi quân miền Nam chiến thắng trong trận Bull Run thứ nhất, vị Thiếu tướng miền Bắc là McCellan đã gầy dựng nên Binh đoàn Potomac tinh nhuệ[1] Ông cũng hy vọng gây tình hình bất ổn cho thủ đô Washington, D. C. của khối Liên bang.[12] Nói chung, Chiến dịch này sẽ khiến cho người miền Bắc phải triệt thoái khỏi Virgina để mà lo bảo vệ thủ đô của mình.[14] Trong khi Binh đoàn Potomac (bao gồm 75.500 chiến sĩ) của Thiếu tướng McClellan đang xuất binh đánh chặn Lee (họ tiến vào được Frederick trong ngày 12 tháng 9 năm 1862 và tập kết tại đây[1]), có hai người lính Liên bang (Hạ sĩ Barton W. Mitchell và Trung sĩ Thứ nhất John M. Bloss[40] của lực lượng Bộ Binh Tình nguyện Indiana thứ 27) đã phát hiện ra một phiên bản bị thất lạc của các kế hoạch chiến trận đầy chi tiết của Lee—đó là Quân lệnh Đặc biệt 191—nằm giữa ba cái điếu xì gà.[41] Một viên Sĩ quan miền Nam cẩu thả đã làm rớt cái quân lệnh ấy.[24] Theo quân lệnh này, Tướng Lee đã phân chia quân lực với ông và phân bố các thành phần của quân ông ở Harpers Ferry, Tây Virginia, và Hagerstown, Maryland, và cứ thể đẩy các thành phố này vào tình cảnh bị cô lập và thất bại nếu như McClellan không tới kịp. Sau khi chờ đợi suốt khoảng 18 tiếng đồng hồ, Tướng McCellan mới quyết định nắm lợi thế từ sự phát giác này và tái tổ chức quân lực của ông, như thế là ông đã mất đi cơ hội để dành cho Lee một đòn quyết định.[41] Lại có một thường dân thân Liên minh đã báo cáo cho quân đội Liên minh biết là McCellan đã tìm ra một cái gì đó có thể mang lại lợi thế hoàn toàn cho ông.[1] Quân Liên bang bắt đầu tiến binh vào ngày 14 tháng 9 năm 1862,[1] và sự chậm rãi của McCellan đã tạo điều kiện cho Lee hình thành được hệ thống phòng ngự kiên cố.[12] Trong khi cả hai vị tướng lĩnh đều rất được lòng toàn quân thì McCellan lại cẩn trọng, bạc nhược, còn Lee thì quyết đoán và dũng mãnh.[42] Dẫu sao đi chăng nữa, sự phát giác này đã mang lại cho McCellan chiến thắng trong trận Antietam đẫm máu sẽ được kể sau đó.[24]

Có hai trận giao tranh nổi bật trong Chiến dịch Maryland trước khi trận Antietam bùng nổ: Thiếu tướng Thomas J. "Stonewall" Jackson đánh chiếm Harpers Ferry và McClellan tấn công quân miền Nam qua dãy núi Blue Ridge trong trận South Mountain. Trận Harpers Ferry trở nên quan trọng do một phần lớn của binh lực của Lee đến tiếp nhận sự đầu hàng của đồn binh Liên bang, thế nên họ vắng mặt ngay từ đầu trận Antietam; trận South Mountain thì hệ trọng ở chỗ là những đợt phòng ngự dũng mãnh của quân Liên minh ở hay cái đèo tại dãy núi Blue Ridge đã đủ để làm chậm bước tiến công của McCellan, giúp Lee tập kết phần còn lại của quân lực của ông tại Sharpsburg, dẫu quân miền Bắc đã chiến thắng trận đánh này.[1][43] Sự đầu hàng của quân miền Bắc tại Harpers Ferry vào ngày 15 tháng 9 năm 1862 thể hiện đúng đắn dự đoán của Thiếu tướng Jackson.[1] Trong giai đoạn ấy, quân miền Bắc cũng đánh bại được quân miền Nam trong trận Crampton's Gap.[44]